Tigres ha inclinado la balanza a su favor ante los equipos de la MLS cuando los enfrentan en la Liga de Campeones de la Concacaf, lo cual tratará de mantener cuando enfrente al New York City en los cuartos de final de ese certamen.
De las cinco ocasiones en que se ha medido a equipos de la MLS, en tres los ha superado para seguir con su camino, pero se ha quedado en el intento de obtener el título.
La primera ocasión que Tigres enfrentó a un equipo de la MLS fue en la edición 2012-2013, en la cual el conjunto Seattle Sounders los eliminó en cuartos de final, al superarlos por marcador global de 3-2.
El equipo de la UANL se volvió a medir a un cuadro del balompié norteamericano en la 2015-2016 y en esa ocasión fue ante el Real Salt Lake, al cual derrotaron 2-0 en el partido de ida, mientras en el de vuelta empataron a una anotación y con ello llegaron a las semifinales.
Para la 2016-2017, los Tigres una vez más tuvieron en su paso a un club del futbol de ese país, ya que en las semifinales se midieron al Vancouver Whitecaps, al que superan con un global de 4-1.
